Koń trojański w naszych komórkach - mechanizm wnikania

Nazwa koronawirusów pochodzi od ich kolczastej powierzchni przypominającej koronę. Są one  genetycznie zróżnicowane i mogą zakażać wiele gatunków zwierząt, między innymi nietoperze, świnie, koty, gryzonie i ... ludzi.

Koronawirusy, ze względu na ich różnorodność, dzielimy na cztery rodzaje: alfa, beta, gamma i delta. Tylko koronawirusy alfa i beta są znane jako zakaźne dla ludzi, powodujące choroby górnych dróg oddechowych [1]. Obecnie wyróżnia się siedem koronawirusów wywołujących infekcję u człowieka. W grudniu 2019 roku w Wuhan w Chinach zgłoszono ognisko nieznanej choroby powodującej gorączkę i chorobę układu oddechowego. Od połowy stycznia 2020 roku czynnik chorobotwórczy został zidentyfikowany jako nowy beta koronawirus SARS-CoV-2 (ang. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2). Od tego czasu SARS-CoV-2 rozprzestrzenił się na całym świecie, co skłoniło Światową Organizację Zdrowia (WHO) do ogłoszenia pandemii w marcu 2020 r.


W ciągu zaledwie 17 miesięcy wirus doprowadził do poważnego globalnego kryzysu zdrowotnego z ponad 132 milionami zachorowań na COVID-19, ponad 2 870 000 zgonów i szacowanym wskaźnikiem śmiertelności na poziomie około 3% [2]. Poza podawanym dożylnie lekiem przeciwwirusowym remdesivir u pacjentów z ciężkim przebiegiem COVID-19, nie ma żadnych środków terapeutycznych zatwierdzonych do leczenia tej choroby [3]. W związku z postępującą pandemią SARS-CoV-2 istnieje pilna potrzeba opracowania skutecznych terapii w celu ograniczenia dalszego rozprzestrzeniania się choroby. Dlatego też niezwykle ważne jest dokładne zrozumienie mechanizmu infekcji SARS-CoV-2 w celu opracowania nowych efektywnych leków przeciwko tej chorobie.

Infekcja komórki przez wirusa SARS-CoV-2 może przebiegać na dwa sposoby – (I) wykorzystujący proteazy serynowe (enzymy przecinając sekwencję aminokwasową białka) znajdujące się na powierzchni komórki, (II) zakłada przyłączenie wirusa do receptora na powierzchni komórki, otoczenie go błoną komórkową i wchłonięcie przez komórkę (endocytozę).

Mechanizm wnikania zależy od tego czy na powierzchni infekowanej komórki znajdują się proteazy serynowe – w szczególności TMPRSS2. Jeśli infekowana komórka posiada na swojej powierzchni te enzymy, wnikanie zachodzi zgodnie z mechanizmem I, jeżeli komórka nie posiada proteaz serynowych na swojej powierzchni infekcja przebiega zgodnie z mechanizmem II.

Mechanizm I rozpoczyna się od przyłączenia białka kolca (S) wirusa do receptora błonowego ACE2 (enzymu katalizującego konwersję angiotensyny). Białko S składa się z dwóch podjednostek: S1 – odpowiedzialnej za wiązanie z receptorem błonowym oraz S2 – umożliwiającej połączenie błony wirusowej z błoną komórkową gospodarza. Po przyłączeniu do receptora ACE2 następuje przecięcie białka S w miejscu łączenia podjednostek S1 oraz S2 przez proteazę serynową (np. TMPRSS2 lub furyna) S1 pozostaje przyłączona do ACE2. Podjednostka S2 wnika w błonę komórkową gospodarza umożliwiając połączenie jej z błoną wirusową, co skutkuje wniknięciem wirusowego RNA do wnętrza komórki, a następnie replikacją wirusa (Schemat 1).

Schemat 1 Mechanizm wnikania SARS-CoV-2 z wykorzystaniem proteaz powierzchniowych

 

Jeśli komórka nie posiada na swojej powierzchni odpowiednich proteaz zachodzi wnikanie zgodnie z mechanizmem II. Rozpoczyna się od przyłączenia białka S do receptora ACE2. Następnie wirus związany z receptorem jest otaczany błoną komórkową gospodarza i wprowadzany do wnętrza komórki w procesie endocytozy – powstaje endosom. Następnie do powstałego endosomu zostaje przyłączony lizosom – pęcherzyk stworzony z błony komórkowej zawierający enzymy trawienne (między innymi proteazy takie jak katepsyna L – CSTL). Skutkiem działania katepsyny L na cząsteczkę wirusa jest przecięcie białka S w miejscu S2’, co powoduje aktywację podjednostki S2 i połączenie błony wirusowej z endolizosomem. Wynikiem tego połączenia jest uwolnienie wirusowego RNA do wnętrza komórki i replikacja wirusa (Schemat 2). [4]–[6].

Schemat 2 Endosomalny mechanizm wnikania wirusa SARS-CoV-2

 

Poznanie dokładnego mechanizmu wnikania wirusa do komórek jest kluczowe do opracowania nowych terapii czy nowych leków przeciwko COVID-19. Natomiast znalezienie skutecznej terapii przeciwko COVID-19 pozwoli na zakończenie pandemii i powrót do normalności.

 

Autorami artykułu są: mgr inż. Paweł Ćwiek i mgr inż. Jakub Szurmak- doktoranci w Pracowni Regulacji Ekspresji Genów Instytutu Biochemii i Biofizyki Polskiej Akademii Nauk.

(członkowie zespołu projektu leknacovid - https://leknacovid.com/index.php/wykonawcy)

* Artykuł jest dostępny na zasadzie otwartej licencji. Można go kopiować, powielać, rozsyłać, publikować na własnych stronach pod warunkiem podania autorów publikacji oraz aktywnego linku do strony źródłowej www.leknacovid.com

 

Bibliografia:

  1. Weiss, Susan R. "Forty years with coronaviruses." Journal of Experimental Medicine 217.5 (2020).
  2. https://www.worldometers.info/coronavirus/
  3. Srinivas, Pavithra, G. Sacha, and Christine Koval. "Antivirals for COVID-19." Cleveland Clinic journal of medicine (2020).
  4. Murgolo et al., “SARS-CoV-2 tropism, entry, replication, and propagation: Considerations for drug discovery and development,” PLoS Pathog., vol. 17, no. 2, pp. 1–18, 2021, doi: 10.1371/JOURNAL.PPAT.1009225.
  5. [5]L. B. Costa et al., “Insights on SARS-CoV-2 Molecular Interactions With the Renin-Angiotensin System,” Front. Cell Dev. Biol., vol. 8, no. September, pp. 1–13, 2020, doi: 10.3389/fcell.2020.559841.
  6. [6]J. Shang et al., “Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2,” Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., vol. 117, no. 21, 2020, doi: 10.1073/pnas.2003138117.